Impacto de la humidificación del gas y la posición del nebulizador bajo ventilación invasiva: estudio comparativo preclínico de la deposición regional de aerosoles

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 11056 (2023) Citar este artículo

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El éxito de la terapia con aerosol en pacientes con ventilación mecánica depende de múltiples factores. Entre ellos, la posición del nebulizador en el circuito del ventilador y la humidificación de los gases inhalados pueden influir fuertemente en la cantidad de fármaco depositado en las vías respiratorias. De hecho, el objetivo principal fue evaluar preclínicamente el impacto de la humidificación del gas y la posición del nebulizador durante la ventilación mecánica invasiva en la deposición y pérdidas de aerosoles regionales y en todo el pulmón. Los tractos respiratorios porcinos ex vivo se ventilaron en modo volumétrico controlado. Se investigaron dos condiciones de humedad relativa y temperatura de los gases inhalados. Para cada condición, se estudiaron cuatro posiciones diferentes del nebulizador de malla vibratoria: (i) al lado del ventilador, (ii) justo antes del humidificador, (iii) a 15 cm del adaptador de la pieza en Y y (iv) justo después de la pieza en Y . La distribución del tamaño de los aerosoles se calculó utilizando un impactador en cascada. La dosis nebulizada, el depósito regional pulmonar y las pérdidas se evaluaron mediante gammagrafía utilizando ácido dietilentriaminopentaacético marcado con tecnecio 99m. La dosis nebulizada media fue del 95% ± 6%. Para condiciones secas, la fracción media depositada en el tracto respiratorio alcanzó el 18% (± 4%) junto al ventilador y el 53% (± 4%) en posición proximal. Para condiciones de humidificación, alcanzó el 25% (± 3%) antes del humidificador, el 57% (± 8%) antes de la pieza en Y y el 43% (± 11%) después de este último. La posición óptima del nebulizador es proximal antes del adaptador de pieza en Y, lo que muestra una dosis pulmonar más del doble que las posiciones al lado del ventilador. Es más probable que las condiciones secas provoquen la deposición periférica de aerosoles en los pulmones. Pero la humidificación con gas parece difícil de interrumpir de manera eficiente y segura en el uso clínico. Teniendo en cuenta el impacto del posicionamiento optimizado, este estudio aboga por mantener la humidificación.

Desde hace más de 30 años, los cuidados intensivos permitieron aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes en estado crítico. A pesar de este tremendo éxito, algunas de las prácticas clínicas en las unidades de cuidados intensivos (UCI) todavía se guían por decisiones empíricas en lugar de decisiones basadas en evidencia. Entre ellos, las prácticas de nebulización en la UCI se basan en datos principales de antiguos estudios in vitro1, aunque podría considerarse de interés esencial considerando que el 25% de los pacientes de la UCI reciben nebulización de diversos fármacos2,3.

Diferentes parámetros afectan la deposición pulmonar de aerosol terapéutico durante la ventilación mecánica invasiva. En primer lugar, puede estar relacionado con el paciente (enfermedad, mecánica pulmonar, etc.), pero también con la pareja fármaco-nebulizador (propiedades fisicoquímicas del fármaco, prestaciones del nebulizador, etc.) y, por último, con el ventilador y su circuito (sintonización y activación, calor y humidificación del gas inhalado, posición del nebulizador en la rama inspiratoria, etc.)4,5,6. La influencia de estos parámetros, en términos de suministro de aerosol al paciente, se evalúa principalmente mediante estudios in vitro realizados ampliamente midiendo la impactación del aerosol en un filtro al final del circuito del ventilador. Este punto podría carecer de relevancia porque difiere de la administración en el lugar deseado en el tracto respiratorio (TR). Además, la pérdida espiratoria no puede evaluarse debido al uso de filtros para recoger el aerosol7,8. Además, los estudios clínicos se centran principalmente en los resultados de los pacientes, como la eficacia terapéutica del tratamiento7,9,10,11,12,13. De hecho, la literatura es escasa sobre el impacto de la humidificación y la posición del nebulizador en la deposición regional de aerosoles en pacientes bajo ventilación mecánica14,15. Además, estos raros datos publicados carecen de una evaluación sistemática y deben extrapolarse con cautela debido a la amplia gama de prácticas clínicas, tanto para el ajuste del ventilador, los dispositivos de nebulización utilizados y la administración de fármacos en aerosol2,15,16,17.

Por lo tanto, es necesario colmar una brecha de datos con respecto al conocimiento específico dedicado a la deposición regional de aerosoles en pacientes con ventilación mecánica1. Sin embargo, las limitaciones técnicas y las restricciones éticas limitan la investigación clínica en pacientes de la UCI. Además, los modelos preclínicos in vivo existentes a veces carecen de relevancia (por ejemplo, la fisiología de la ventilación de los roedores es muy diferente de la de los humanos18,19,20,21,22) o son difíciles de comparar con los datos humanos in vivo.

Para superar estas limitaciones, previamente desarrollamos y validamos un modelo preclínico ex vivo de RT porcina para estudios de deposición de aerosoles en condiciones de ventilación espontánea23,24 y mecánica25. Teniendo en cuenta la reproducibilidad y los intereses éticos, anatómicos y fisiológicos de este modelo preclínico, se pueden producir datos útiles para implementar prácticas de terapia con aerosoles en las UCI. En consecuencia, el presente estudio tiene como objetivo evaluar el impacto de la humidificación del gas y de la posición del nebulizador en el circuito del ventilador sobre la deposición de aerosoles regional, así como en los diferentes elementos que componen la ventilación configurada con este modelo ex vivo.

Este estudio de deposición de aerosoles se basa en un modelo de RT ex vivo previamente validado para aplicaciones de ventilación mecánica25 y que permite un estudio gammagráfico regional de deposición de aerosoles de cada parte de la configuración de ventilación. Se comprobó la reproducibilidad y, en consecuencia, cada condición experimental se probó al menos en 3 réplicas con diferentes RT porcinas. Este estudio se compone de dos categorías de experimentos: la parte D corresponde a condiciones secas y frías, es decir, sin humidificación ni calentamiento de gases en el circuito. La parte H corresponde a condiciones de humidificación y calefacción. Esto último se logró gracias a un humidificador calentado (HH). La Figura 1 muestra esquemáticamente las diferentes condiciones experimentales. Según diferentes recomendaciones sobre nebulización y del fabricante, se eligieron 3 posiciones: primero al lado del ventilador o previo HH. La segunda posición fue 15 cm antes del adaptador de pieza en Y y la tercera justo después de este último, al final del tubo endotraqueal (TET). En consecuencia, en este trabajo se comparan 5 condiciones experimentales diferentes. El criterio de valoración principal es la cuantificación gammagráfica de la deposición de aerosoles en cada componente.

Representación esquemática de las diferentes condiciones experimentales según humidificación y posición del nebulizador. Panel (A) condiciones secas (D); Panel (B) condiciones humidificadas (H). cm centímetros.

La administración de aerosol durante la ventilación mecánica invasiva utilizando un modelo respiratorio preclínico ex vivo fue previamente validada completamente25. Estaba compuesto por RT porcina recogida en mataderos como residuo de la industria alimentaria. Por lo tanto, superan todos los controles sanitarios de acuerdo con la normativa francesa con estrictos controles veterinarios de bienestar animal y cualquier animal fue sacrificado específicamente para este trabajo, de acuerdo con las directrices 3R26. Por razones sanitarias, cada vía respiratoria se utilizó dentro de las 24 h. De lo contrario, se congelaron y luego se descongelaron a temperatura ambiente unas horas antes del experimento. Se realizaron suturas relevantes en cada corte significativo y se registró su número. Una broncoscopia sistemática permitió garantizar la ausencia de obstrucción importante en los bronquios accesibles. Los tractos respiratorios se colocaron en un recinto sellado. Este último permite ventilaciones con presión tanto positiva como negativa. Se conectó a la tráquea un TET de 7,5 mm de diámetro interno (Smiths Medical, Portex® SACETT™ Plymouth Minnesota, Estados Unidos) con una longitud de 34 cm con una longitud de tráquea estandarizada de 15 cm para evitar la intubación selectiva. El modelo se colocó en una posición inclinada de 30°, lo más cerca posible de la posición del paciente para la nebulización en la UCI y se ventiló mecánicamente con presión positiva en las vías respiratorias.

El modelo ex vivo se utilizó bajo ventilación volumétrica controlada sin disparo, gracias a un ventilador médico [ventilador ICU Evita 4 (Dräger, Alemania)]. Se realizaron pruebas de seguridad sistemáticas antes de los experimentos. Un dato importante es la ausencia de flujo sesgado para este ventilador según el fabricante. Se seleccionó este modo de ventilación porque actualmente se recomienda optimizar la fracción de deposición de RT de la nebulización1 y se usa ampliamente en las UCI27. Los parámetros de ventilación fueron idénticos para cada condición y se adaptaron para ser comparables a Ehrmann et al.28 con un volumen corriente de 540 ml, frecuencia respiratoria de 20/min, flujo inspiratorio de 35 L/min con un patrón de flujo constante, de inspiración a espiración. relación de 1/2, presión positiva al final de la espiración de 9 cmH2O y fracción inspirada de oxígeno del 21%. Estos parámetros se eligieron de acuerdo con datos de un gran estudio de cohorte en UCI de todo el mundo27. Para este trabajo no se utilizó respiración espontánea. El TET se fijó con una angulación de 90°, determinada gracias a datos de tomografías computarizadas de pacientes intubados.

El ventilador se conectó al tubo endotraqueal con un circuito médico de 2 brazos (Evaqua 2™, Fischer&Paykel Healthcare, Auckland, Nueva Zelanda) con o sin humidificador calentado (HH, MR410, Fischer&Paykel Healthcare, Auckland, Nueva Zelanda) en el brazo inspiratorio de acuerdo con a cada condición experimental estudiada. La primera parte de este estudio corresponde a condiciones secas y frías (condiciones D), es decir, sin HH. Estos fueron probados cada vez con un circuito diferente, sin ningún humidificador en línea. La segunda parte corresponde a las condiciones de humidificación y calefacción (condiciones H) gracias a los HH colocados en el circuito según las recomendaciones del fabricante. El humidificador se encendió al menos 15 min antes de la nebulización. Se colocó sistemáticamente un filtro espiratorio (DAR™ Heat and Moisture Exchangers (HME) Filter, ref. 354/5876, Covidien™, Dublin, Irlanda) en la rama espiratoria, cerca de la válvula espiratoria para evitar daños y obstrucciones, como se recomienda para nebulización28.

Se utilizó un nebulizador de malla vibratoria (Aerogen Solo®, Aerogen Limited, Galway, Irlanda) porque entre todos los dispositivos de nebulización; malla vibratoria son las que conducen a un mejor porcentaje de dosis nominal nebulizada29,30. La duración mínima de la nebulización se estandarizó a 15 min según la prueba preliminar, de acuerdo con un estudio previo de Dugernier et al.15 que muestra una nebulización promedio de 9 min (± 3 min). Antes de las adquisiciones se comprobó sistemáticamente el final de la nebulización. De acuerdo con cada condición experimental, el nebulizador se colocó en cuatro posiciones diferentes del circuito respiratorio: al lado del ventilador, justo antes de HH, a 15 cm del adaptador de pieza en Y e inmediatamente después de este último (Fig. 1). Cada condición experimental se probó al menos en 3 réplicas. La condición H-1 corresponde a experimentos publicados previamente25 y se realizó con 6 repeticiones para comprobar la reproducibilidad del experimento.

El nebulizador se llenó con 3 ml de ácido dietilentriaminopentaacético marcado con tecnecio 99m (99mTc-DTPA, kit comercial Technescan DTPA de 100 MBq, Curium, Países Bajos) para la adquisición de imágenes gammagráficas planas. Estos últimos (matriz 256 × 256) se registraron con una tomografía computarizada por emisión de fotón único con detector dual de ángulo variable con tomografía computarizada (SPECT/CT—SYMBIA T2; Siemens, Knoxville, Estados Unidos) equipada con un sistema de baja energía y alta colimador de resolución (FWHM 8,3 mm a 10 cm); probado semanalmente para determinar la uniformidad (UFOV 533 mm × 387 mm, CFOV 400 mm × 290 mm). En primer lugar, se cuantificó la dosis radiactiva inicial llena en el nebulizador (se adquirieron imágenes gammagráficas, 180 s anterior/posterior, correspondientes a la jeringa completamente cargada menos la jeringa vacía). La dosis nominal representaba la cantidad total de radiactividad introducida en el nebulizador, lo que permitía determinar la fracción nebulizada de la dosis nominal, es decir, la salida del nebulizador. Luego se realizó el procedimiento de nebulización. Finalmente, se adquirieron imágenes anterior/posterior de 180 s de cada parte de la configuración experimental para cada elemento: nebulizador vacío, rama inspiratoria, humidificador calentado, tubo endotraqueal, pieza en Y asociada a la rama espiratoria y RT. Con respecto a este último elemento, se identificaron dos regiones de interés (ROI) diferentes en las gammagrafías dentro de cada pulmón para dividir los pulmones en zonas centrales y periféricas. Un médico de medicina nuclear utilizó un método de delineación semiautomático con un umbral variable basado en la relación señal adaptativa a fondo y delinea manualmente la región central (tráquea y bronquios del tallo). Esto permitió calcular la captación relativa de las regiones central y periférica tanto para el pulmón izquierdo como para el derecho. Las ROI se delimitaron en las imágenes con una corrección considerando la radiación de fondo, la decadencia física de la radiactividad y los factores de corrección de atenuación del tejido. En consecuencia, como afirman Newman et al.31,32,33, algunas limitaciones de la cuantificación de datos en imágenes planas son inherentes a su naturaleza bidimensional. Se acepta que se toleran errores de no más del 10% en la cuantificación del depósito en todo el pulmón y que un balance de masa cercano al 100% valida el método utilizado para la atenuación y la corrección de dispersión. Así, los resultados se expresaron como porcentaje de actividad con relación a la dosis nebulizada, ajustada al 100%.

Para determinar la distribución de tamaño aerodinámico del aerosol, la Farmacopea Europea indica utilizar el ACI (Andersen Cascade Impactor como se describe en la Farmacopea Europea—Monografía 2.9.1834). El ACI tiene 8 etapas de 0,4 a > 9 µm y funciona a 28,3 L/min con una bomba de vacío (bomba de baja capacidad modelo LCP5, Copley Scientific Limited, Nottingham, Reino Unido). Se introdujeron en el tanque del nebulizador 3 mL de solución de Fluoruro de Sodio al 2,5% (m/V). El proceso de nebulización continúa hasta que se agota el volumen que queda en el nebulizador, lo que básicamente hace que el nebulizador deje de funcionar de forma continua y comience a chisporrotear. Para las condiciones experimentales D y H, el ACI se colocó después de la pieza Y, justo antes de ETT. Después de la nebulización, las fracciones depositadas en cada etapa del ACI se recogieron y se resuspendieron en 5 ml de agua desionizada, luego se agregaron 250 µl de solución TISAB IV (tampones de ajuste de fuerza iónica total, Sigma-Aldrich, Saint-Louis, Estados Unidos). agregado. Las concentraciones de iones fluoruro se determinaron con un ionómetro (aparato SevenGo Pro y sonda Perfection, Mettler Toledo, Columbus, Estados Unidos). La calibración del aparato se realizó antes de cada experimento. La determinación matemática del MMAD (Diámetro Aerodinámico Mediano de Masa) se realizó con el software Excel (Microsoft Excel, Microsoft, Redmond, Estados Unidos).

Los resultados se expresan como porcentaje medio (%) ± desviación estándar (DE) de la dosis nebulizada de radiactividad. Los análisis estadísticos se realizaron con GraphPad Prism® v8.0.2 (San Diego, Estados Unidos).

La comparación de las vías respiratorias utilizadas, en términos de masa y cortes, para cada posición se realizó con la prueba de Kruskall-Wallis y la prueba de comparación múltiple post-hoc de Dunn.

Para comparar las fracciones depositadas en cada parte del modelo, se llevó a cabo un análisis de varianza bidireccional (ANOVA) con una prueba de comparación múltiple de Tukey post-hoc. La comparación de las fracciones depositadas centrales y periféricas se llevó a cabo con un ANOVA de 2 vías con pruebas de comparación múltiple de Tukey post-hoc. La comparación de MMAD se realizó con ANOVA de 1 vía con la prueba de comparación múltiple de Tukey post-hoc.

La aprobación ética no es aplicable según la normativa francesa, ya que los RT se recolectaron en los mataderos como residuos de la industria alimentaria. De ahí que cualquier animal sea sacrificado expresamente para este trabajo y se superen todos los controles sanitarios de acuerdo con la normativa francesa con estrictos controles veterinarios de bienestar animal.

El modelo se configuró 18 veces con diferentes RT logrando una ventilación y nebulización exitosa. Se realizaron 6 experimentos para la Posición D-1 y 3 experimentos para las condiciones (es decir, D-2, H-1, H-2 y H-3). La nebulización finalizó con éxito antes de las adquisiciones de todos los experimentos.

La fracción nebulizada de dosis nominal fue 94 ± 7% para la posición D-1, 98 ± 1% para la posición D-2, 91 ± 12% para la posición H-1, 97 ± 3% para la posición H-2, 96 ± 4 % para la posición H-3. Las comparaciones no mostraron diferencias significativas en la producción del nebulizador (es decir, en la cantidad de radiotrazador nebulizado) según la afección. Las dosis nebulizadas para la condición experimental se muestran en la Tabla 1.

Las imágenes gammagráficas realizadas permitieron calcular las fracciones depositadas para cada componente del entorno, lo que condujo a resultados comparativos como se muestra en la Fig. 2 y en los datos complementarios de la Fig. S1. Para los experimentos D-1 y D-2 en condiciones secas y frías, las fracciones depositadas variaron significativamente según las posiciones del nebulizador. Llegaron a D-1 (respectivamente para D-2) 45 ± 10% (respectivamente 14 ± 5%) para la rama inspiratoria, 4 ± 2% (respectivamente 10 ± 1%) para el tubo endotraqueal, 18 ± 4%) (respectivamente 53 ± 4%) para la RT, y finalmente 34 ± 9%) (respectivamente 26 ± 2%) para la rama espiratoria.

Fracciones depositadas (%) de la dosis nebulizada en cada componente del entorno. Panel (A) condiciones secas y frías; Panel (B) condiciones calentadas y humidificadas. Resultados expresados como media ± desviación estándar.

Para condiciones de calefacción y humidificación, es decir, posiciones H-1, H-2 y H-3, las fracciones depositadas fueron respectivamente 46% (± 6%), 23% (± 16%) y 5% (± 1%) para la rama inspiratoria. , 2% (± 0%), 2% (± 0%) y 3% (± 1%) para tubo endotraqueal. Para el RT alcanzaron respectivamente el 25% (± 3%), el 57% (± 8%) y el 43% (± 11%). Finalmente, para el miembro espiratorio los valores fueron respectivamente 15% (± 1%), 18% (± 8%) y 49% (± 10%).

Para los experimentos H-1, H-2 y H-3 en condiciones de calefacción y humidificación, las fracciones depositadas fueron respectivamente 46 ± 6 %, 23 ± 16 % y 5 ± 1 % para la rama inspiratoria, 2 ± 0 %, 2 ± 0 % y 3 ± 1% para el tubo endotraqueal. Para el RT alcanzaron respectivamente 25 ± 3%, 57 ± 8% y 43 ± 11%. Finalmente, para el miembro espiratorio los valores fueron respectivamente 15 ± 1%, 18 ± 8% y 49 ± 10%.

Como se presenta en la Tabla 2 y en la Fig. 2A, la fracción RT de la dosis nebulizada varió significativamente según la condición experimental. No surgieron diferencias significativas para las fracciones de deposición de RT entre las dos condiciones junto al adaptador de pieza en Y (Condiciones H-2 y H-3) y entre las condiciones secas y humidificadas para una misma posición. Por el contrario, se observó un gran impacto de la posición del nebulizador. De hecho, mostramos diferencias significativas para la deposición cuantitativa de RT con una fracción depositada de RT significativamente aproximadamente dos veces menor en la posición proximal del nebulizador en la rama inspiratoria (condiciones D-1 y H-1) comparativamente en las posiciones distales del nebulizador en la rama inspiratoria (condiciones D-2, H-2 y H-3). Todos los valores de p para estas comparaciones están disponibles en la Tabla complementaria S1.

Los resultados de la distribución regional de aerosoles se muestran en la Tabla 2 y la Fig. 3A, expresados como fracciones de dosis nebulizada. Como se describió anteriormente, la dosis de RT depositada varía ampliamente según la afección. En consecuencia, es importante considerar la deposición regional de aerosoles como porcentajes de la actividad RT depositada para comparar los resultados. Estos resultados se presentan para cada condición en la Fig. 3B. Brevemente, para las condiciones secas D-1 y D-2, la parte central de las fracciones depositadas de RT fue respectivamente 16 ± 11% y 55 ± 6%. Para las condiciones de humidificación H-1, H-2 y H-3, la parte central de las fracciones RT fue respectivamente 55 ± 6 %, 68 ± 4 % y 62 ± 2 %. Las comparaciones realizadas no mostraron, nuevamente, diferencias significativas entre las condiciones secas y humidificadas. Sin embargo, la interacción de la posición del nebulizador y la humidificación del gas conduce a una diferencia significativa en la distribución de RT para la condición D-1 en comparación con las otras condiciones experimentales (p <0,001). De hecho, la distribución regional de aerosoles para la condición D-1 fue significativamente más periférica que todas las demás. Todos los valores de p para estos datos están disponibles en la Tabla complementaria S2.

Gráfico de barras de la actividad depositada en el tracto respiratorio (RT), regiones de interés centrales y periféricas. Comparación del panel (A) para cada condición de RT, fracciones central y periférica de dosis nebulizada. Comparación del panel (B) de actividades centrales y periféricas expresadas como porcentajes de actividad depositada de RT. Condiciones D en colores rojos: condiciones secas; Condiciones H con colores azules: condiciones humidificadas. Resultados expresados como media ± desviación estándar. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001. ns no significativo.

Los MMAD para cada condición experimental se muestran en la Tabla 3. Los MMAD medidos para el nebulizador utilizado en este trabajo fueron 1,94 ± 0,34 µm. Para las condiciones secas D-1 y D-2, el MMAD alcanzó respectivamente 1,69 ± 0,00 µm y 1,92 ± 0,09 µm. Para las condiciones de humidificación H-1, H-2 y H-3, el MMAD calculado fue significativamente mayor con 4,12 ± 0,04 µm, 4,79 ± 0,34 µm y 4,94 ± 0,27 µm, respectivamente.

La comparación de MMAD para el nebulizador solo y ambas condiciones secas (D-1 y D-2) no mostró diferencias estadísticas significativas. Por el contrario, cada condición humidificada tuvo un MMAD significativamente mayor en condiciones secas y con nebulizador solo. Además, la condición H-1 mostró un MMAD significativamente menor que el de H-2 y H-3, aunque no se observó ninguna diferencia estadística significativa entre las condiciones H-2 y H-3. La Tabla complementaria S3 presenta todos los valores de p para estos resultados.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que compara el impacto de la posición del nebulizador y la humidificación del gas en la deposición regional de aerosoles utilizando un modelo respiratorio preclínico innovador y reproducible. Este trabajo demostró con condiciones comparativas que estos dos parámetros experimentales pueden cambiar en gran medida las fracciones depositadas medias en la RT del 18 al 55 %, lo que lleva a grandes diferencias potenciales en la administración de fármacos a pacientes con ventilación mecánica. Este hallazgo plantea una gran preocupación sobre las prácticas en la UCI, ya que algunos estudios epidemiológicos internacionales destacaron prácticas clínicas dispares2. Además, este estudio se realizó con un nebulizador de malla vibratoria de nueva generación que muestra una producción media de aerosol superior al 90%. Este punto concuerda con datos anteriores35. Esto es de gran relevancia porque estudios epidemiológicos muestran un uso mayoritario en UCI de nebulizadores jet menos eficientes2,36. Por ejemplo, Ehrmann et al. observaron el 10% de los nebulizadores de malla vibratoria y el 56% de los nebulizadores de chorro utilizados en un estudio internacional2. A pesar de las consideraciones económicas, su producción es muy inferior, oscilando entre el 30 y el 55% según diferentes estudios35,37. En consecuencia, considerando las amplias diferencias en la producción de aerosol según las tecnologías de nebulizador y el gran impacto de la posición del dispositivo de aerosol en el circuito del ventilador y la humidificación del gas, las posibles diferencias acumulativas podrían conducir al fracaso del tratamiento clínico independientemente de la eficiencia del fármaco. Finalmente, se sospecha que el tipo de nebulizador afecta el resultado de los pacientes en la UCI como una tendencia a una estancia más corta para los pacientes asmáticos10.

La ubicación del nebulizador en el circuito del ventilador es un determinante importante para que la dosis del fármaco alcance el RT38. De hecho, a pesar de una recomendación del fabricante39, la posición aguas arriba del humidificador calentado (HH), (condiciones D-1 y H-1) condujo en este estudio a una fracción media de RT depositada que oscilaba entre el 18 y el 25%, mientras que una posición justo antes del Y El adaptador de pieza (condiciones D-2 y H-2) produjo una fracción depositada de RT media que oscilaba entre 53 y 57%. Obviamente, esta diferencia es en gran medida significativa y puede dar lugar a grandes diferencias en la eficacia del tratamiento. Sin embargo, Moraine et al. no lograron encontrar una diferencia clínica al medir el ipratropio en la orina después de la nebulización en pacientes con ventilación mecánica40. Según nuestros resultados, al evaluar por separado el impacto de la humidificación del gas y de la posición del nebulizador en un modelo respiratorio preclínico estandarizado, se encontró una diferencia significativa para Moraine et al. podría deberse a la interacción de ambos factores. De hecho, compararon si el nebulizador estaba antes del HH o el nebulizador justo antes del adaptador de pieza en Y en condiciones secas, lo que llevó a una posible interacción de estos factores. Incluso si la diferencia no es significativa, la posición del nebulizador más allá del adaptador de la pieza en Y tiende a una mayor pérdida en la rama espiratoria y una menor fracción depositada de RT que la posición 15 cm antes del adaptador de la pieza en Y (p = 0,0508). Estos datos concuerdan con el estudio in vitro de Ari et al.7 que compararon las tres mismas posiciones con y sin humidificación de gas en un modelo in vitro. Sin embargo, debido a un diseño con deposición sobre un filtro en lugar de un RT, la pérdida espiratoria y la deposición regional no pudieron evaluarse en su modelo. La pérdida espiratoria se describe como el principal inconveniente de las posiciones cerradas al miembro espiratorio38; por lo tanto, es un interrogante importante. Por otro lado, la posición 2 se caracteriza por los 15 cm anteriores a la pieza en Y, sirviendo como depósito del aerosol que se genera continuamente durante la espiración. Esta posición suele recomendarse para este efecto4,12,30,41,42,43,44,45,46. Finalmente, este estudio encuentra una posición óptima a 15 cm antes del adaptador de pieza en Y para el nebulizador de malla vibratoria independientemente de la humidificación, y este resultado se confirma incluso considerando la pérdida espiratoria. Como esto difiere de las recomendaciones del fabricante39 para este nebulizador específico, los intensivistas deben ser conscientes de este punto.

No se mostraron diferencias para la humidificación en términos de dosis depositada de RT absoluta. Este punto difiere de datos anteriores sobre el impacto de la humidificación en la liberación de aerosoles, ya que se describe ampliamente una disminución importante, alrededor del 40%47. Esto podría deberse a una diferencia entre los tipos de nebulizadores, ya que los nebulizadores de malla vibratoria son tecnologías relativamente nuevas. Además, Ari et al., utilizando el mismo nebulizador que nosotros, encontraron una disminución significativa con la humidificación para las posiciones antes del adaptador de pieza en Y, pero ninguna diferencia después de este último7. Más recientemente, Ashraf et al., comparando condiciones muy similares a D-1 y H-1 en nuestro estudio, es decir, el mismo nebulizador de malla vibratoria cerca del ventilador con o sin humidificación, encontraron resultados muy similares con dosis inhalables en torno al 20% por igual35 . Sin embargo, surgió una diferencia en nuestros resultados para la distribución de RT cuando interactúan la posición aguas arriba de HH y la condición seca. De hecho, estos parámetros (condición D-1) permitieron una deposición más periférica en comparación con las demás condiciones, como se describió anteriormente25. Sin embargo, este hallazgo debe sopesarse primero con una fracción depositada de RT absoluta más baja que en otras condiciones y luego con los riesgos para los pacientes al interrumpir la humidificación para la nebulización. De hecho, existen dos formas principales de humidificación para pacientes bajo ventilación mecánica: los intercambiadores de calor y humedad deben retirarse durante la nebulización para permitir el paso del aerosol48 y HH. El cese de la HH justo antes de la nebulización mostró una importante humedad residual en las extremidades, siendo en consecuencia ineficaz para obtener “condiciones secas”29 y la eliminación de la humidificación fue reportada como peligrosa para los pacientes si se prolongaba49,50. Por lo tanto, la cuestión de la humidificación debe considerarse un factor de seguridad para los pacientes ventilados mecánicamente. Nuestro hallazgo está de acuerdo con un estudio clínico en pacientes asmáticos que no muestra diferencias significativas en los criterios de valoración clínicos según la humidificación o no10. Este punto plantea dudas sobre la evidencia para interrumpir la humidificación durante la nebulización con este nebulizador de malla vibratoria.

Curiosamente, los hallazgos de este estudio difieren en términos de distribución del tamaño de los aerosoles de los de Ashraf et al. datos35. De hecho, no encontraron diferencias significativas en el MMAD entre condiciones secas y húmedas con el mismo tipo de nebulizador de malla vibratoria (el MMAD oscilaba entre 1,90 ± 0,14 µm para condiciones húmedas y 1,57 ± 0,05 µm). Estas discrepancias, aunque desconcertantes al principio, podrían explicarse por las elecciones de muestreo tomadas que difieren de nuestro propio método de muestreo. De hecho, como Ashraf et al. Elegimos tomar muestras en el extremo distal del tubo endotraqueal, decidimos tomar muestras del aerosol en el extremo de la pieza en Y. Sin embargo, esto no es suficiente para explicar estas discrepancias. Otro punto que difiere entre los estudios son los parámetros de vacío aplicados para muestrear el aerosol. Para determinar la distribución de tamaños, Ashraf et al. decidió aplicar un muestreo fisiológico del aerosol con un parámetro de vacío similar al patrón de respiración estándar que se encuentra en los humanos. En este estudio, decidimos seguir nuestro protocolo de banco para la distribución del tamaño de aerosoles según la monografía de la Farmacopea Europea, con flujos menos basados en la fisiología que en condiciones optimizadas para comparaciones físicas de banco. Por tanto, estas discrepancias se explican por el hecho de que no medimos la misma distribución de aerosoles. Por un lado, Ashraf et al. presentaron datos de granulometría más centrados en la granulometría de las gotas que alcanzarían eficientemente las extremidades distales del tubo endotraqueal. Es probable que este método excluya las gotas que se sedimentarían durante la fase espiratoria del patrón de muestreo similar a la respiración, lo que disminuiría la distribución del tamaño de los aerosoles, ya que las gotas más grandes se excluirían del análisis. Por otro lado, los datos presentados en este estudio se centran más en la evaluación de la distribución del tamaño de los aerosoles en una mesa con parámetros estandarizados que permiten una comparación sólida de diferentes nebulizadores sin excluir las gotas más grandes que componen el aerosol. Se podría discutir sobre las ventajas de un método sobre el otro. Esta afirmación debe hacerse con cautela ya que los dos métodos de muestreo difieren en el enfoque del análisis. Ashraf et al. El método se basa más en el paciente, ya que mide la fracción que llega al tracto respiratorio, mientras que el método presentado en el estudio se basa más en dispositivos, sin considerar la deposición en el TET.

A pesar de sus interesantes resultados, este trabajo presenta algunas limitaciones. En primer lugar, como todos los estudios que utilizan modelos, nuestra RT ex vivo nunca podrá imitar la complejidad de un organismo completo. Por lo tanto, al ser datos preclínicos, es necesario confirmarlos mediante estudios clínicos. Hasta la fecha, los resultados de este estudio parecen estar en buena concordancia con el estudio clínico en pacientes de UCI de Klockare et al.14 donde con un nebulizador ultrasónico (MMAD 4,0 µm) y humidificación con gas, la fracción central de la fracción depositada de RT tuvo una mediana de 62,8 %. Además, teniendo en cuenta que la gran mayoría de los datos sobre la terapia con aerosoles provienen de estudios in vitro, este trabajo añade nueva información importante. De hecho, al combinar un RT con una anatomía muy cercana a la humana, se consideran los datos sobre la deposición regional en el RT y las partículas exhaladas. En segundo lugar, el modelo utilizado se basa en RT porcina recolectada en mataderos y cualquier animal fue sacrificado específicamente para este estudio. Este punto es igualmente una limitación porque presentaron recortes que generaron fugas. Este punto particular fue discutido en los datos publicados anteriormente y no influyó en la homogeneidad de la ventilación25. Además, se realizaron mejoras para minimizar las posibles fugas utilizando pegamento y puntos de cianoacrilato y mediante un mejor sellado del recinto.

Como se indicó anteriormente, falta literatura clínica publicada sobre el impacto de la humidificación del gas inhalado y la posición del nebulizador en el patrón de deposición de un aerosol cuando se administra durante la ventilación mecánica. Entre los pocos estudios clínicos, los puntos finales se refieren principalmente a los resultados de los pacientes, como la mejora del estado general, el destete de la ventilación mecánica, etc. o tienen dificultades para mostrar diferencias, probablemente debido a la multiplicidad de factores que influyen40,51. Además, la mayoría de los estudios se realizaron en pacientes sometidos a ventilación no invasiva, que es una condición diferente. Por lo tanto, más de 30 años después del desarrollo de la UCI y la aerosolterapia, la posición del nebulizador en el circuito de ventilación está impulsada principalmente por prácticas empíricas, así como por las prácticas relativas a la humidificación durante la nebulización. Además, las tecnologías de nebulizadores han cambiado, así como los ventiladores y los parámetros de ventilación. Por lo tanto, existe la necesidad de estudios preclínicos con una buena reproducibilidad como se observa aquí, que permitan comparar la humidificación y la posición como factores aislados pero igualmente con su interacción. Finalmente, estas comparaciones son cuantitativas pero igualmente cualitativas en cuanto a la repartición en la RT. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que permite todas estas comparaciones.

La humidificación del gas inhalado y la posición del nebulizador en el circuito del ventilador son dos determinantes principales para optimizar la deposición de aerosol mediante nebulización bajo ventilación mecánica. La posición 15 cm antes del adaptador de pieza en Y permite que una dosis más del doble alcance el RT. Este resultado, aunque se necesitan datos clínicos adicionales, es importante para estandarizar las prácticas de administración de aerosoles en la UCI en condiciones óptimas.

La humidificación del gas tiende a una deposición más central de aerosol en el RT, pero como la interrupción puede ser peligrosa para los pacientes y considerando el bajo impacto en comparación con la posición del nebulizador, la eliminación de HH debe examinarse cuidadosamente antes de considerar su recomendación. Además, considerando el impacto de la tecnología nebulizadora y esta posición optimizada en el circuito del ventilador, este estudio lleva a pensar en la búsqueda de la humidificación como una recomendación de seguridad.

En conclusión, estos datos son preclínicos y, en consecuencia, necesitan confirmación clínica. Sin embargo, el modelo respiratorio ex vivo estandarizado utilizado con datos comparativos de cada parámetro, es decir, la humidificación y la posición del nebulizador, lleva a considerar estos resultados para futuros trabajos sobre la terapia con aerosoles en la UCI y deben ser reconocidos por los médicos de la UCI.

Todos los datos principales están disponibles en el texto principal o en los materiales complementarios. La información complementaria sobre los datos utilizados en el análisis está disponible previa solicitud razonable al autor correspondiente.

Impactador en cascada Andersen

Análisis de variación

Ácido dietilen-triamino-penta-acético

tubo endotraqueal

humidificador calentado

Intercambiadores de calor y humedad.

Unidades de cuidados intensivos

Bomba de baja capacidad

Diámetro aerodinámico medio de masa

Regiones de interés

Tracto respiratorio

Desviación Estándar

Tomografía computarizada por emisión de fotón único/tomografía computarizada

Tampones de ajuste de fuerza iónica total

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Nos gustaría agradecer a ambas sociedades que amablemente proporcionaron materiales para este estudio: AFFRAIS para las vías respiratorias porcinas, Aerogen Ltd® para los nebulizadores y Dräger® para el ventilador médico.

Ninguno. Aerogen Ltd® proporcionó amablemente los nebulizadores, pero no participó en el estudio. Dräger® gentilmente prestó el ventilador médico para este estudio, pero no estuvo más implicado.

Minas Saint-Etienne, Univ Jean Monnet, INSERM, U1059 Sainbiose; Centro CIS, 42023, Saint-Etienne, Francia

Yoann Montigaud, Lara Leclerc y Jérémie Pourchez

Unidad de Cuidados Intensivos G, CHU Saint-Etienne, 42055, Saint-Etienne, Francia

Quentin Georges, Aurore Louf-Durier y Sophie Périnel-Ragey

Unidad de Medicina Nuclear, CHU Saint-Etienne, 42055, Saint-Etienne, Francia

Anthony Clotagatide y Nathalie Prévôt

Universidad Jean Monnet, Mines Saint-Etienne, INSERM, U1059 Sainbiose, 42023, Saint-Etienne, Francia

Nathalie Prévôt y Sophie Périnel-Ragey

Unidad de cuidados intensivos G, Hospital Universitario Saint Etienne, Hospital Norte, UMR INSERM U1059, Avenue Albert Raymond, 42270, Saint Priest en Jarez, Francia

Sophie Périnel-Ragey

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Conceptualización: YM, LL, JP, NP, SPR Metodología: YM, LL, JP, NP, SPR Investigación: ALD, YM, QG, AC, NP Visualización: ALD, YM, QG, AC, NP Adquisición de financiamiento: ALD, YM , QG, AC, NP Administración de proyectos: JP, NP, SPR Supervisión: JP, NP, SPR Redacción—borrador original: YM, SP Redacción—revisión y edición: YM, QG, ALD, AC, LL, JP, NP, SPR

Correspondencia a Sophie Périnel-Ragey.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Montigaud, Y., Georges, Q., Leclerc, L. et al. Impacto de la humidificación del gas y la posición del nebulizador bajo ventilación invasiva: estudio comparativo preclínico de la deposición regional de aerosoles. Representante científico 13, 11056 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38281-9

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Recibido: 24 de febrero de 2023

Aceptado: 06 de julio de 2023

Publicado: 08 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38281-9

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