Comparación de la intubación nasotraqueal versus orotraqueal para sedación, respiración espontánea asistida, movilización y resultados en pacientes críticamente enfermos: un análisis retrospectivo exploratorio

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12616 (2023) Citar este artículo

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La intubación nasotraqueal (NTI) se puede utilizar para la ventilación a largo plazo en pacientes críticamente enfermos. Aunque a menudo se prefiere la traqueotomía, la NTI puede presentar beneficios potenciales. En comparación con la intubación orotraqueal (OTI), los pacientes que reciben NTI pueden requerir menos sedación y, por tanto, estar más alerta y con menos episodios de depresión del impulso respiratorio. Nuestro objetivo fue estudiar la asociación de NTI versus OTI con sedación, respiración asistida, movilización y resultados en un análisis exploratorio. Se recuperaron datos retrospectivos de pacientes intubados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y ventilados durante > 48 h de registros electrónicos hasta diez días después de la intubación. Las medidas de resultado fueron una Escala de Agitación y Sedación de Richmond (RASS) de 0 o -1, sedantes, vasopresores, respiración asistida, movilización en la escala de movilidad de la UCI (ICU-MS) y resultados. De enero de 2018 a diciembre de 2020, 988 pacientes recibieron OTI y 221 NTI. En los días 1 a 3, se alcanzó un RASS de 0 o −1 en OTI durante 4,0 ± 6,1 h/d versus 9,4 ± 8,4 h/d en NTI, p <0,001. En los NTI se requirieron con menos frecuencia propofol, sufentanilo y noradrenalina y las dosis fueron menores. El grupo NTI mostró una mayor proporción de respiración espontánea del día 1 al 7 (día 1-6: p <0,001, día 7: p = 0,002). Las puntuaciones de ICU-MS fueron mayores en el grupo NTI (d1-d9: p <0,001, d10: p = 0,012). La OTI fue un predictor independiente de mortalidad (odds ratio 1,602, intervalo de confianza del 95%: 1,132–2,268, p = 0,008). No se encontraron diferencias en la tasa de traqueotomía. NTI se asoció con menos sedación, más respiración espontánea y un mayor grado de movilización durante la fisioterapia. La OTI se identificó como un predictor independiente de mortalidad. Debido a estos hallazgos, se debe realizar una nueva evaluación prospectiva de NTI versus OTI para estudiar los riesgos y beneficios en la medicina de cuidados intensivos actual.

En la unidad de cuidados intensivos se requiere intubación endotraqueal y ventilación mecánica consecutiva para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria, así como para diferentes procedimientos quirúrgicos y otras intervenciones1. La intubación se realiza comúnmente por vía orotraqueal mediante laringoscopia después de la preoxigenación y la administración de narcóticos y un relajante muscular. En el curso continuo de la ventilación mecánica, los pacientes generalmente requieren sedación para asegurar la tolerancia del tubo orotraqueal pero, por otro lado, la sedación puede llevar a un mayor uso de vasopresores, aumento de la tasa de delirio, debilidad muscular inducida por enfermedades críticas y puede alterar la respuesta espontánea. respiración, así como fisioterapia y movilización de los pacientes, pudiendo aumentar la mortalidad2,3. Para evitar estos problemas y aumentar la comodidad del paciente, la intubación por vía nasotraqueal podría ser favorable4,5. Aunque este enfoque ha sido ampliamente abandonado, por ejemplo, debido al riesgo potencial de sinusitis6,7, esto no podría vincularse de manera uniforme con la intubación nasotraqueal y también es motivo de preocupación con la intubación orotraqueal8,9,10. En nuestra institución ambas vías de intubación se utilizan rutinariamente para la intubación traqueal en la unidad de cuidados intensivos, ya que se ha observado que los pacientes con sonda nasotraqueal requieren menos sedación y catecolaminas y están más alerta. Además, se afirma que se puede reducir el número de traqueostomías. Sin embargo, esto no se ha estudiado sistemáticamente recientemente. Por lo tanto, evaluamos retrospectivamente la asociación entre la vía de intubación y la profundidad de la sedación, la terapia vasopresora, la fisioterapia y la frecuencia de la respiración espontánea, así como las complicaciones y el resultado en un enfoque exploratorio para generar hipótesis para estudios adicionales.

La recopilación y el análisis de datos retrospectivos y anonimizados se llevaron a cabo de acuerdo con la ley del gobierno local (Ley de Hospitales de Hamburgo [Hamburgisches Krankenhausgesetz] Sección 12) sin el requisito de aprobación o consentimiento informado. El estudio se realizó de acuerdo con los estándares éticos establecidos en la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o estándares éticos comparables.

Este estudio fue un estudio de cohorte exploratorio, retrospectivo, unicéntrico.

El estudio se llevó a cabo en el Departamento de Cuidados Intensivos del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf con doce unidades de cuidados intensivos (quirúrgicas, médicas, neurológicas e interdisciplinarias) y un total de 140 camas. Se incluyeron pacientes adultos que habían recibido intubación traqueal en la unidad de cuidados intensivos por indicación clínica y habían estado ventilados mecánicamente durante más de 48 h. Los pacientes se incluyeron desde el 1 de enero de 2018 hasta el 31 de diciembre de 2020. Se excluyeron los pacientes que recibieron intubación exclusivamente para cirugía u otros procedimientos. Según la vía de intubación, los pacientes se clasificaron en el grupo de intubación nasotraqueal (NTI) o en el grupo de intubación orotraqueal (OTI). Se evaluaron las intubaciones repetidas en pacientes individuales, pero sólo se incluyó el último episodio de intubación y ventilación en el análisis del tiempo y las variables de resultado. Con el fin de caracterizar a los pacientes y ajustar los análisis, los pacientes se agruparon en quirúrgicos, neurológicos, médicos con neumonía adquirida en la comunidad y otros pacientes médicos.

El criterio de valoración principal fue la profundidad de la sedación definida como fracción de tiempo con una escala de agitación y sedación de Richmond (RASS) de 0 o −1 desde el primer día después de la intubación hasta el final del día 3. Los criterios de valoración secundarios fueron la puntuación RASS media, dosis de vasopresores y medicación sedante, proporción de respiración espontánea, movilización con fisioterapia evaluada mediante la escala de movilidad de la UCI11, tasas de extubación y traqueostomía exitosas, duración de la ventilación y complicaciones como la incidencia de neumonía adquirida por ventilador (NAV) y sinusitis. La NAV y la sinusitis se definieron según los criterios del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC). El período de observación fue hasta la extubación o hasta un máximo de diez días después de la intubación, lo que ocurriera primero. La extubación exitosa se definió como el alta viva de la UCI sin necesidad previa de traqueotomía.

El destete del ventilador se guió mediante un procedimiento operativo estándar. Todos los pacientes recibieron una prueba de respiración espontánea diariamente después de alcanzar la preparación para el destete, seguida de pasos de destete predefinidos correspondientes a duraciones predefinidas de respiración espontánea. Se buscó un RASS de -1 con la menor dosis posible de sedantes, pero aún garantizando una tolerancia adecuada al tubo endotraqueal. La RASS fue obtenida por el personal de enfermería al menos tres veces al día y documentada en el expediente electrónico.

La escala de movilidad de la UCI incluye puntuaciones de 0 (ejercicio pasivo por parte del personal, el paciente no se mueve activamente) a 10 (caminar de forma independiente sin ayuda para caminar) con (1) ejercicios en la cama, (2) paciente movido pasivamente a una silla, (3) sentado sobre el borde de la cama, (4) pararse, (5) trasladar la cama a una silla, (6) marchar en el mismo lugar al lado de la cama y puntuaciones superiores a (7) alejarse de la cama.

La duración de la ventilación, las tasas de extubación exitosa y traqueotomía se obtuvieron del último momento de intubación.

Los datos se obtuvieron de forma anónima del sistema de gestión de datos de pacientes (Intensive Care Manager V10 y la herramienta de extracción de datos asociada ICMiq V1.3, ambos Drägerwerk AG, Lübeck, Alemania) en el Departamento de Medicina de Cuidados Intensivos (Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, Alemania). ). Los datos se gestionaron con Microsoft Excel 365 y Visual Basic V7.1 (ambos Microsoft Inc., Redmond, WA, EE. UU.).

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SPSS (versión 27, IBM Inc., Armonk, NY, EE. UU.). Utilizamos pruebas t, pruebas de Welsh, pruebas exactas de Fisher, análisis de regresión logística binaria multivariable y análisis de modelos mixtos generalizados, según corresponda. Para los análisis de regresión logística, los parámetros que difieren con un valor de p <0,1 entre los grupos se probaron como covariables. Además, realizamos análisis de sensibilidad que incluyeron solo pacientes con un caso de intubación, excluyendo los diagnósticos de los pacientes, incluida la enfermedad COVID-19 como un grupo separado, y excluyendo del análisis a los pacientes que padecían COVID-19.

Del 1 de enero de 2018 al 31 de diciembre de 2020, se identificaron 1209 pacientes de la base de datos electrónica con 1627 casos de intubación traqueal y ventilación durante más de 48 h. En la Tabla 1 se ofrece una descripción general de las características de los pacientes y las categorías de enfermedades. En la categoría de neumonía adquirida en la comunidad, 43 pacientes en el grupo OTI versus 0 pacientes en el grupo NTI sufrieron COVID-19, p <0,001. La inclusión de pacientes se muestra en la Figura 1 y el resultado y la duración de la ventilación se muestran en la Tabla 2. Las puntuaciones SOFA disminuyeron en ambos grupos durante el período de observación (Figura complementaria S1).

Inclusión de pacientes y resultado. OTI: grupo de intubación orotraqueal, NTI: grupo de intubación nasotraqueal.

Desde el día 1 hasta el final del día 3, se observó una puntuación RASS de 0 o −1 durante 4,0 ± 6,1 h/d en el grupo OTI versus 9,4 ± 8,4 h/d en pacientes en el grupo NTI, p <0,001. Durante el período de observación completo hasta el final del día 10, los pacientes alcanzaron las puntuaciones objetivo de 5,7 ± 6,2 h/d en el grupo OTI versus 10,7 ± 8,0 h/d en el grupo NTI, p <0,001 (Fig. 2A). El día 1, los valores medios de RASS fueron -3,0 ± 0,0 en el grupo OTI versus -2,0 ± 0,1 en el grupo NTI (p <0,001), aumentando en ambos grupos y alcanzando una meseta en el grupo OTI el día 5 en -2,0 ± 0,0 y el día 4 a −1,3 ± 0,1 en el grupo NTI. En el análisis del modelo mixto, el RASS medio fue significativamente diferente entre los grupos (d1–d7: p < 0,001, d8: p = 0,003, d9: p = 0,013, d10: p = 0,016) con valores más altos en el grupo NTI (Fig. .2B).

Escala de Sedación y Agitación de Richmond. RASS: Escala de Sedación Agitación de Richmond, OTI: grupo de intubación orotraqueal, NTI: grupo de intubación nasotraqueal, *p < 0,001, **p < 0,05.

Los pacientes del grupo NTI recibieron propofol, sufentanilo y norepinefrina con menos frecuencia que los pacientes del grupo OTI (tabla complementaria S1). Además, los pacientes con NTI recibieron dosis más bajas de propofol, sufentanilo y norepinefrina. En el suplemento, Figs. S2 – S4 y Tablas S2 – S4.

Del tiempo total de ventilación mecánica, los pacientes del grupo NTI mostraron una mayor proporción de respiración espontánea (Fig. 3) del día 1 al 7 (día 1-6: p <0,001, día 7: p = 0,002). Durante el período de observación, las puntuaciones de ICU-MS fueron consistentemente más altas en el grupo NTI (d1 a d9: p < 0,001, d10: p = 0,012), ver Fig. 4. La NAV ocurrió en el 19,1 % de los casos de ventilación en el grupo OTI. y 19,9% en el grupo NTI, p = 0,728. La sinusitis clínicamente aparente ocurrió en el 0,2% en el grupo de OTI versus el 0,3% en el grupo de NTI, p = 0,807.

Proporción de respiración espontánea asistida. OTI: grupo de intubación orotraqueal, NTI: grupo de intubación nasotraqueal, *p < 0,001, **p < 0,05.

Movilización por fisioterapia. UCI: unidad de cuidados intensivos, OTI: grupo intubación orotraqueal, NTI: grupo intubación nasotraqueal, *p < 0,001, **p < 0,05.

Cuatrocientos ochenta y cuatro pacientes (40%) fallecieron durante la estancia en cuidados intensivos. La OTI, la edad, las puntuaciones SOFA iniciales, la duración de la ventilación y el número de intubaciones fueron predictores independientes de mortalidad, mientras que la mortalidad fue menor en pacientes neurológicos y quirúrgicos (Tabla 3). Los análisis de sensibilidad que incluyeron solo a pacientes con un caso de intubación, excluyeron los diagnósticos de los pacientes, incluyeron a los pacientes con la enfermedad COVID-19 como un grupo separado o excluyeron a los pacientes con COVID-19 del análisis, arrojaron resultados similares (tablas complementarias S5).

En este estudio retrospectivo, evaluamos los efectos de la intubación nasotraqueal versus orotraqueal en pacientes críticamente enfermos ventilados durante al menos 48 h. Los pacientes que recibieron intubación nasotraqueal estaban más alerta, requirieron dosis más bajas de sedantes y vasopresores y pudieron movilizarse en mayor grado durante la fisioterapia. Además, nuestros datos mostraron una asociación independiente entre la intubación orotraqueal y la mortalidad, incluso después del ajuste por la gravedad de la enfermedad mediante las puntuaciones SOFA y la duración de la ventilación.

Se ha demostrado que la sedación ligera versus la sedación profunda disminuye la mortalidad y reduce la duración de la ventilación mecánica3,12,13. Las directrices para pacientes de cuidados intensivos14 recomiendan un objetivo RASS de 0 o −1. Los pacientes que recibieron intubación nasotraqueal requirieron menos medicación sedante y, por lo tanto, pasaron más tiempo en el rango favorable de RASS. Sugerimos que la razón de la menor sedación es la reducción del estímulo orofaríngeo que causa reflejos faríngeos que deben atenuarse para tolerar un dispositivo de vía aérea colocado por vía oral. Dos estudios recientes demostraron que la traqueotomía disminuye las dosis de fármacos sedantes necesarios y aumenta significativamente los valores de RASS en comparación con antes de la intervención15,16. En pacientes con traqueostomía no existe ningún estímulo que induzca reflejos faríngeos que conduzcan a náuseas17. Por lo tanto, se requiere poca o ninguna sedación para tolerar una cánula traqueal colocada mediante traqueotomía. En pacientes con vía aérea nasofaríngea o nasotraqueal, el tubo sólo provoca una ligera activación de los reflejos faríngeos, lo que presumiblemente explica la necesidad de medicación menos sedante.

Los pacientes del grupo NTI también requirieron menos terapia vasopresora y mostraron una mayor proporción de respiración espontánea. Consideramos que esto está relacionado con la necesidad de medicación menos sedante: en la mayoría de los pacientes se utilizó propofol, que es un potente vasodilatador18. Esto explica las dosis más altas de norepinefrina en el grupo de OTI para mantener una presión arterial media suficiente. Además, los opioides causan depresión respiratoria y los requerimientos de sufentanilo fueron mayores en el grupo de OTI, lo que provocó menos respiración espontánea en este grupo. Una menor sedación y un paciente más alerta también podría explicar por qué los pacientes del grupo NTI podrían movilizarse en mayor medida durante la fisioterapia.

Más pacientes murieron en el grupo OTI en comparación con el grupo NTI. Los pacientes del grupo OTI tenían puntuaciones SOFA más altas, que se ha demostrado que predicen la mortalidad en varias cohortes de pacientes, aunque inicialmente la puntuación se había diseñado como un indicador de disfunción orgánica y no para el resultado19,20,21. Curiosamente, las puntuaciones APACHE II y SAPS II diseñadas para predecir la mortalidad no difirieron entre nuestros grupos. La mortalidad prevista según SAPS II y la puntuación SOFA inicial fue del 55% y del 40 al 50% respectivamente, lo que es congruente con la mortalidad observada del 40% en nuestra cohorte. La mayor mortalidad en el grupo de OTI puede atribuirse en parte al mayor grado de disfunción orgánica, como lo indican las puntuaciones SOFA más altas. Sin embargo, la OTI también podría identificarse como un predictor independiente de mortalidad, teniendo en cuenta las puntuaciones SOFA como covariable. Una explicación podría ser que los pacientes con ITO requirieron más sedación, lo que en sí mismo puede ser perjudicial y varios estudios han demostrado una asociación entre la sedación profunda y una disminución de la supervivencia2,3,22.

La duración de la ventilación fue similar en ambos grupos antes de la extubación. Sin embargo, los pacientes del grupo NTI recibieron traqueostomía antes que los del grupo OTI. El momento óptimo para realizar la traqueostomía en pacientes críticos aún no está bien definido. Un metanálisis encontró que la traqueostomía temprana se asoció con una incidencia reducida de NAV y días sin ventilador, y una mortalidad reducida23, mientras que el efecto sobre la mortalidad fue comparable entre la traqueotomía temprana (antes del día 7) y la tardía en un metanálisis más reciente24 . Considerando únicamente a los pacientes con lesión cerebral aguda, la traqueotomía temprana definida como antes o el día 10 después de la intubación se asoció con una reducción de la mortalidad a largo plazo25, mientras que un ensayo reciente en pacientes con accidente cerebrovascular no encontró una diferencia en el resultado26. La mayoría de los pacientes de nuestra cohorte recibieron una traqueotomía temprana según la definición de los metanálisis. En nuestra cohorte, sugerimos que dosis más bajas de medicación sedante permitieron una evaluación neurológica y funcional más temprana de los reflejos de deglución y tos y, por lo tanto, la posibilidad de extubación versus el requisito de traqueotomía en el grupo NTI. Por lo tanto, se podría tomar una decisión sobre el tratamiento adicional antes, lo que explicaría el menor tiempo de ventilación antes de la traqueotomía.

La incidencia informada de sinusitis asociada con la intubación nasotraqueal varía desde el 2,3% hasta más del 40%6,9,27,28. En un estudio de Pedersen et al., sólo se produjo una sinusitis en 357 pacientes ventilados durante menos de cinco días, pero la incidencia de sinusitis aumentó al 49% después del quinto día, aunque este fuerte aumento en la incidencia puede ser atribuible al diseño del estudio. exigir radiografía de los senos nasales después del quinto día28. En nuestra cohorte de estudio, solo una sinusitis fue clínicamente evidente en 326 casos de intubación nasotraqueal, pero nuestra duración media de la ventilación fue inferior a seis días en el grupo NTI. Sin embargo, la sinusitis puede pasarse por alto fácilmente: utilizando un enfoque sistemático, Holzapfel et al. encontraron signos de sinusitis en el 40% de los pacientes que luego fueron tratados en consecuencia, mientras que no se detectó sinusitis en el grupo de control sin una búsqueda sistemática de signos de sinusitis29. Curiosamente, la incidencia de NAV y la mortalidad también fueron mayores en el grupo de control, mientras que el aumento de la mortalidad se atribuyó principalmente al aumento observado de neumonía. Sin embargo, en nuestra cohorte no existió ningún protocolo para la búsqueda sistemática de sinusitis y la incidencia de NAVM fue similar en ambos grupos. Van Zandten et al. podría demostrar que la sinusitis es una causa típica de fiebre de origen desconocido en pacientes críticos8. El mecanismo de sinusitis en la intubación nasotraqueal puede ser la oclusión del ostium del seno maxilar en el meato nasal medio y se ha demostrado que allí se colocan tubos traqueales en el 83% de los casos30. Sin embargo, los tubos utilizados en ese estudio fueron predominantemente tubos Ring-Adair-Elwyn (RAE) y no está claro si la mayor rigidez en comparación con los tubos Woodbrigde utilizados regularmente en nuestro hospital para la intubación nasotraqueal promueve el posicionamiento del tubo en el medio en lugar de en el medio. meato nasal inferior. Hasta el momento no existen datos sistemáticos sobre la colocación típica de los tubos Woodbridge en la intubación nasotraqueal.

Nuestro estudio tiene ciertas limitaciones. Analizamos los datos de un único centro, lo que limita la generalización a otras poblaciones de pacientes, por ejemplo, debido a diferentes protocolos de sedación o diferentes prácticas de tratamiento. Analizamos datos retrospectivos y por lo tanto sólo podemos mostrar asociaciones sin causalidad. Sin embargo, realizamos un análisis exploratorio para generar hipótesis para futuros ensayos prospectivos. Es posible que la elección de la vía aérea no haya sido completamente aleatoria y no había criterios predefinidos sobre qué pacientes debían recibir NTI u OTI. Debido a nuestro enfoque retrospectivo, no podemos excluir que la mayor mortalidad observada en el grupo de OTI sea atribuible a factores de confusión no identificados y a un ajuste insuficiente de nuestro análisis de regresión logística. No buscamos sistemáticamente la sinusitis como una complicación potencial y es posible que hayamos tenido una incidencia mucho mayor en el grupo de NTI que permaneció clínicamente inaparente. Desafortunadamente, no podemos informar el motivo del ingreso a la UCI ni el diagnóstico preciso porque estos datos no se pudieron recuperar de nuestros registros electrónicos. Finalmente, se eligió arbitrariamente el período máximo de observación de diez días después de la intubación.

En nuestro análisis retrospectivo de la intubación nasotraqueal versus orotraqueal en pacientes críticamente enfermos, pudimos mostrar que la intubación nasotraqueal se asoció con menos requerimientos de medicación sedante, más respiración espontánea asistida y un mayor grado de movilización durante la fisioterapia. Las incidencias de sinusitis clínicamente aparente y NAV fueron similares en ambos grupos. Curiosamente, la vía de intubación orotraqueal fue un factor de riesgo independiente de mortalidad. Debido a nuestros datos, consideramos necesaria una nueva evaluación prospectiva de la intubación nasotraqueal versus orotraqueal para estudiar los riesgos y beneficios en la medicina de cuidados intensivos actual.

Los datos están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Fisiología aguda y evaluación de la salud crónica.

Escala de movilidad de la unidad de cuidados intensivos

intubación nasotraqueal

Intubación orotraqueal

Anillo-Adair-Elwyn

Escala de agitación y sedación de Richmond.

Puntuación de fisiología aguda simplificada

Evaluación secuencial de insuficiencia orgánica.

Neumonía asociada al ventilador

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Agradecemos al Dr. Matthias Belau por su valiosa ayuda con el análisis estadístico.

Financiamiento de Acceso Abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL. Este estudio fue financiado exclusivamente con recursos departamentales.

Departamento de Medicina de Cuidados Intensivos, Centro Médico Universitario Hamburgo-Eppendorf, Martinistraße 52, 20246, Hamburgo, Alemania

Jörn Grensemann, Sophie Gilmour, Pischtaz Adel Tariparast y Stefan Kluge

Departamento de Anestesiología, Centro Médico Universitario Hamburgo-Eppendorf, Martinistraße 52, 20246, Hamburgo, Alemania

Martín Petzoldt

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JG diseñó el estudio, recuperó los datos, ayudó a realizar los cálculos y escribió el manuscrito; SG recuperó los datos, los gestionó y realizó los cálculos; PAT ayudó a diseñar el estudio; MP ayudó a interpretar los datos; SK ayudó a diseñar el estudio e interpretó los datos.

Correspondencia a Jörn Grensemann.

JG recibió apoyo para la investigación de Adroit Surgical, Ambu y ETView, y honorarios de consultores de Drägerwerk y GE Healthcare. SG declara no tener conflictos de intereses. PAT ha recibido apoyo para la investigación de Ambu. MP recibió una beca de estudios de Verathon. SK recibió apoyo para la investigación de Cytosorbents y Daiichi Sankyo, honorarios por conferencias de Biotest, Daiichi Sankyo, Fresenius Medical Care, Gilead, Mitsubishi Tanabe Pharma, MSD, Pfizer y Zoll, y honorarios de consultores de Fresenius, Gilead, MSD y Pfizer.

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Reimpresiones y permisos

Grensemann, J., Gilmour, S., Tariparast, PA et al. Comparación de la intubación nasotraqueal versus orotraqueal para sedación, respiración espontánea asistida, movilización y resultados en pacientes críticamente enfermos: un análisis retrospectivo exploratorio. Informe científico 13, 12616 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39768-1

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Recibido: 27 de enero de 2023

Aceptado: 31 de julio de 2023

Publicado: 03 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39768-1

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